Odkrycia grup krwi dokonał austriacki uczony Karl Landsteiner w 1901 roku. Stwierdził on istnienie trzech grup krwi: A, B i 0, cechujących się występowaniem odrębnych dla danej grupy aglutynogenów na powierzchni czerwonych krwinek (erytrocytów) i aglutynin w surowicy krwi.

Odkrycie grup krwi zostało dokonane dzięki obserwacji zjawiska aglutynacji, czyli zlepiania się krwinek czerwonych w wyniku mieszania próbek krwi różnego pochodzenia. Do czasów współczesnych zjawisko to zostało poznane dokładniej. Polega ono na reakcji aglutynogenu z aglutyniną, czyli pary złożonej z antygenu i przeciwciała zdolnych do wywołania aglutynacji. Antygeny znajdujące się na powierzchni erytrocytów, łącząc się z przeciwciałami obecnymi w podanej surowicy, tworzą konglomeraty widoczne gołym okiem.

W 1902 roku Decastello i Sturli odkryli czwartą grupę krwi w układzie AB0 - grupę AB.

Osiem lat później Epstein i Rottenberg wysunęli sugestię, że cechy opisywane jako grupy krwi mogą być dziedziczone.

Następnie von Dungern i Hirszfeld, zbadali 72 rodziny z 102 dziećmi. W grupie tej odkryli, że dziedziczenie aglutynogenu A i B następuje według praw Mendla, a geny decydujące o występowaniu tych aglutynogenów zlokalizowane są na chromosomach autosomalnych.

Odkrycie istnienia grup krwi przyczyniło się do obniżenia liczby niepowodzeń w leczeniu przetaczaniem krwi - umożliwiło wykluczanie przetaczania krwi o niezgodnych grupach. Wiedza o grupach krwi rozwijała się w szybkim tempie, a odkrywca grup krwi - Landsteiner - 1930 roku otrzymał Nagrodę Nobla.

Dziś znanych jest wiele układów grupowych krwi. Oprócz układu AB0 są to m.in. układy Rh, Kell, Duffy i Lewis.